重症ぜん息の患者さんに対する切り札として、近年相次いで登場した生物学的製剤。2022年9月には幅広いタイプの患者さんに使えるテゼペルマブ（商品名：テゼスパイア®）が承認され、国内で重症ぜん息に使える生物学的製剤は5種になりました。これまで生物学的製剤の対象にならなかった方にも使用でき、すべての重症ぜん息の患者さんが、治療を受ければ症状なく過ごせる時代になったといえます。一方で、どの薬が合うのかの見極めが大切で、薬価が高い点や、いつまで治療を続けるのか、小児の場合はどう使うかという課題もあります。帝京大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー学教授の長瀬洋之先生と、群馬大学大学院医学系研究科小児科学分野教授の滝沢琢己先生にお話をうかがいました。
（本内容は2023年12月現在）
ぜん息の治療は近年、大きく進歩しました（図1）。1990年代以降、気道の炎症を抑える「吸入ステロイド薬（ICS）」が治療の中心になり、入院や死亡する患者さんは徐々に減りました。2000年頃には、気道の炎症や収縮を抑える飲み薬「ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）」や、気道を広げる「長時間作用性吸入β2激薬（LABA）」が登場し、ぜん息をコントロールしやすくなりました。2007年には、吸入ステロイド薬と長時間作用性吸入β2激薬を合わせた2剤配合吸入薬もできました。これらの薬を適切に使えば、ぜん息患者さんの8割は、ぜん息をコントロールできるようになりました。
しかし、残りの2割はコントロール不十分です。このうち薬を正しく使えていない患者さんや自己管理に問題のある患者さんを除いた、残りの約1割の患者さんは高用量ステロイド薬や複数の薬剤を使うなど最高レベルの治療でも症状が安定しません。これが重症ぜん息です。2009年に初めて、ぜん息を起こす原因物質を分子レベルで狙い撃ちする生物学的製剤が重症患者さんに使えるようになりました。
2020年には2剤配合吸入薬に、気道を広げる「長時間作用性吸入抗コリン薬（LAMA）」を加えた3剤配合吸入薬が登場。1回で3種類の薬を同時に吸入できるため便利になりました。薬物治療の進歩で、内視鏡を使った手術の気管支熱形成術（気管支サーモプラスティ）は2023年末に器具の製造が終了します。
※「増悪」は以前、発作とも呼ばれており、①経口ステロイドの投与が必要な場合、②救急受診した場合、③入院した場合のいずれかに該当するケースを指す
治療により症状や炎症がほぼなくなり、臨床的にコントロールされた状態
病気が完全に治った「完治」や「治癒」といった状態までにはいかないものの、病気による症状や検査での異常が消失した状態
一般的な医薬品は化学的に合成された物質をもとにつくられますが、生物学的製剤は生物がつくるタンパク質などを利用してつくられます。関節リウマチやアトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患など多くの慢性疾患や、一部のがんで使われるようになっています。
ぜん息治療では2009年3月に初めて、オマリズマブ（商品名：ゾレア®）が成人の重症ぜん息の患者さんに使えるようになり、現在では成人で5種、小児では6歳以上で2種、12歳以上で4種が認められています。
ぜん息が起こるメカニズムには多くの物質が複雑に関与しています。生物学的製剤は、そのなかの特定の物質の働きだけを妨害して症状の進行を抑え、ぜん息の症状を全般的に抑制します。このように作用する薬を抗体医薬と呼び、「〇〇マブ」という名がついているのが特徴です。特定の物質の働きを抑えるため、薬ごとに対象になる患者さんが異なります。事前の検査で、ぜん息のタイプを調べ効果があるのかないのかを確認することが必要です。
ぜん息には2つのタイプがあります。2型（Type2）ぜん息と非2型ぜん息です。ぜん息では気道に炎症が起きており、この炎症の違いがぜん息のタイプの違いになっています。炎症とは気道や肺に集まってきた白血球が、むくみやただれを起こした状態で、炎症があると気道が過敏になります。
2型ぜん息では2型炎症が起きています。これは白血球のうち、好酸球、2型ヘルパーT（Th2）細胞と2型自然リンパ球（ILC2）などが関与して起こる炎症で、両者から「2」をとって2型炎症と呼ばれています。これら2つの細胞はインターロイキン（IL）と呼ばれる物質を放出し、これが気道に直接作用したり、炎症に関係する細胞を活性化して炎症を起こします。2型ぜん息は小児の大多数、成人ぜん息でも過半数を占める典型的なぜん息です。
これ以外のぜん息が非2型ぜん息です。最近、このタイプは2型炎症の関与が乏しいことがわかってきて、T2ロウ（Type2low）ぜん息とも呼ばれます。この分類は患者さんが自分の症状で区別することはできません。呼気検査や血液検査でわかります。
2型ぜん息と非2型ぜん息の特徴を表1でまとめました。2型ぜん息は副鼻腔炎やアレルギー性鼻炎などを合併することが多いようです。基本的に吸入ステロイドがよく効きます。
非2型ぜん息は、好酸球とIgE、FeNOなどが低い場合などに診断されます。呼吸機能検査で最初の1秒間に吐き出せる1秒量の低下が速いこともあります。吸入ステロイドが効きにくいため、コントロール不十分な患者さんが多いようです。特効薬はなかったのですが、テゼペルマブが承認されたことで生物学的製剤を使えるようになりました。
出典：環境再生保全機構 気管支ぜん息の動向等に関する調査研究班作成『ぜん息の悪化を防ぐために～ぜん息のタイプ別の対応～』の7ページをもとに作成
テゼペルマブは、12歳以上のぜん息患者さんに使われる薬です。空気に触れる気道の上皮細胞から放出され、免疫細胞を活性化させる物質の働きを抑えます。この物質は胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）という名前で、この働きを抑えるため抗TSLP抗体と呼ばれます。
TSLPは2型炎症の原因のTh2細胞とILC2の機能を増強します。Th2細胞はIL-4、IL-5、IL-13という物質の産生を増やし、ILC2はIL-5、IL-13の産生を増やします。IL-4、IL-5、IL-13は気道炎症を悪化させ、ぜん息の発症や増悪を起こします。また、非2型炎症にかかわる17型ヘルパーT（Th17）細胞を増強させたり、気道の平滑筋細胞や線維芽細胞も活性化させるといわれています。このため、ぜん息におけるいくつかの炎症経路の始まりになっている物質といえます（図2）。
これまでの生物学的製剤は、IL-5など特定の物質の働きを抑えて症状を抑制していました。しかし、テゼペルマブは、ぜん息の炎症を悪化させるいくつかの物質の起点になるTSLPの働きを抑えます。そのため、2型ぜん息だけでなく非2型ぜん息も含め幅広く効果があると考えられます。また、気道上皮から放出されるTSLPを抑えるため、気候の変化や受動喫煙など外部の環境変化に敏感な患者さんにも有効とされます。
※IL-4、IL-5、IL-13
細胞から分泌され周囲の細胞に働きかけるサイトカインという物質の1種。ILはインターロイキンの略。IL-4とIL-13は直接、気道に作用して炎症を起こすほか、アレルギーに関係する細胞を刺激して、さらに多くの炎症を引き起こす物質を放出させる。IL-5は好酸球を活性化させる。
出典：『喘息診療実践ガイドライン2023』の2ページをもとに作成
5種の生物学的製剤は承認された順に、オマリズマブ（抗IgE抗体）、メポリズマブ（抗IL-5抗体）、ベンラリズマブ（抗IL-5Rα抗体）、デュピルマブ（抗IL-4Rα抗体）、テゼペルマブ（抗TSLP抗体）となります。それぞれの薬の特徴は、表2でまとめています。
IgE抗体とマスト細胞が結合するのをブロックする。花粉やダニが体内に侵入すると増えるIgE抗体に、マスト細胞とアレルゲンがくっつくとヒスタミンなどのアレルギーを起こす炎症物質を放出する。この反応を食い止める。
IL-5の働きを抑える。ぜん息を重症化させる原因の一つの好酸球は、IL-5により活性化し気道の炎症を起こす。IL-5の働きを抑えると好酸球が減り、炎症を抑えることにつながる。
好酸球の表面にあるIL-5を受け入れる部分の受容体と結合する。IL-5と好酸球が結合するのを邪魔するため好酸球は活性化されない。さらに好酸球と結合したベンラリズマブは、好酸球を攻撃するNK細胞を呼び寄せる。
IL-4とIL-13の働きを抑える。IL-4とIL-13は直接、気道に作用して炎症を起こすほか、アレルギーに関係する物質を刺激して、さらに多くの炎症物質を放出させる。この一連の反応を抑える。
気道上皮から放出されるTSLPの働きを抑える。TSLPは2型炎症を起こすIL-4、IL-5、IL-13を増やすほか、非2型炎症に関係するTh17細胞を増強するとされる。このため幅広い患者に有効と期待されている。
出典：『喘息診療実践ガイドライン2023』の30ページなどをもとに作成
これらの特徴に応じて、おおよその使い分けをグラフ1で示しました。テゼペルマブは、重症ぜん息であれば、すべての患者さんに使うことができます。残りの4種を含めた使い分けのポイントが血中の好酸球数です。好酸球数が150／μl以上であれば、基本的に5種すべての生物学的製剤が適応になります（オマリズマブにはIgEの値による制限があります）。また、呼気中のFeNOも目安になります。好酸球数が150／μl未満でFeNOが25ppb未満の場合はテゼペルマブ、ダニなどの通年性吸入抗原に感作していればオマリズマブも使えます。
テゼペルマブを含め5種の生物学的製剤は、2型ぜん息に有効性が高いです。2型ぜん息ではいくつもの薬剤が適応になっており、実際にどの薬を使うかは、費用、投与間隔、併存症、自己注射の可否、長期安全性を考慮して、患者さんと主治医が相談して決めることになります。
出典：『喘息診療実践ガイドライン2023』の32ページをもとに作成
生物学的製剤の効果は、増悪の抑制、呼吸機能の改善、症状の改善、経口ステロイドの減量で評価され、いずれの薬も臨床試験で効果が確認されています。なお、テゼペルマブはステロイドの減量について、全体では有意な減量は示せませんでしたが、好酸球の多い患者さんでは減らすことができました。
最初に承認されたオマリズマブの登場から10年以上経ちますが、いずれの生物学的製剤でも重大な副作用の報告はないようです。軽い副作用として共通にみられるのは注射を打った部分が、痛む、腫れるです。
生物学的製剤の長期的な安全性は、使われ始めてからの期間が短いためわかっていません。
いずれの生物学的製剤も注射薬で、上腕部、腹部、太ももなどに打ちます。オマリズマブ、メポリズマブ、デュピルマブは医師からの処方箋により薬局で入手して、自分で打つことができます。通院の手間が省けるなど便利な点があります。使い始めの時期は、いずれの薬も医療機関で打ってもらいます。効果が確認され継続できそうであれば、自己注射できる薬では、看護師などの指導を受けた後、自己注射に移行します。
生物学的製剤はいずれも高額です。大人の場合、注射する量は30㎎から600㎎、投与間隔は2～8週間に1回で幅があります。オマリズマブ以外は薬価が異なっていても、1カ月に15万円ほどかかります。患者さんの負担は、住んでいる自治体や年齢、収入などで異なりますが、健康保険で3割負担の場合は1カ月に5万円前後になります。一方、オマリズマブはIgEの値によって投与量が変わるため、IgEが低ければ3割負担でも1カ月に1万円を下回る場合があります。また、自己注射できる薬は3カ月分を一度に処方してもらうと、高額療養費制度を使って自己負担を軽くできます（図3）。生物学的製剤は長期にわたり継続的に使うため、経済的負担の大きさが導入への戸惑いになることが多いようです。
～3ヵ月分を一度に処方してもらった場合～
生物学的製剤をいつまで使うかは、はっきりした基準がありません。まずは、半年程度使ってみて効果があれば、経口ステロイド薬を減らしたり中止するなどしたうえ、生物学的製剤と吸入ステロイドを続けます。効果があまりない場合、血液検査や呼気検査で再度、ぜん息のタイプを確認し併存疾患も考慮して、他の生物学的製剤に切り替えます。
何年か継続した後に中止した場合、よい状態が続く患者さんもいれば、悪化する患者さんもいるようです。何年か続けてみたら、いったん中断し、その後の状況をみて、再開するか中断を続けるかを主治医と相談します。
小児ぜん息の患者さんの多くは、より小さなときにアトピー性皮膚炎があったなど2型ぜん息がほとんどで、吸入ステロイドがよく効きます。そのため重症の患者さんは多くはありません。生物学的製剤の対象となるのは、大人と同様に最高レベルの治療を施しても、普通の生活が送れない子どもで、「部活動が思い切りできない」「夜眠れない」などの場合に使用が検討されます。
子どもに使える生物学的製剤は、6歳以上ではオマリズマブ、メポリズマブの2種。12歳以上になるとデュピルマブ、テゼペルマブが加わり4種となります。15歳以上は大人と同じでベンラリズマブも加わり5種になります。投与方法は大人と同じ注射です。ぜん息では、6歳未満に使える生物学的製剤はありません。
小児の重症ぜん息のほとんどが2型ぜん息なので、すべての生物学的製剤が有効といえます。このため、どの薬を使うかの選択は、症状よりも年齢が優先されることが多いようです。メポリズマブはオマリズマブで改善が乏しいときに変更すると有効だったとの報告があります。テゼペルマブはこれまでの4種の薬では対応できなかった患者さんへの効果が期待されます。一方、副作用は大人と同様、注射した部位の痛みや腫れで、大きな副作用の報告はありません。長期的な安全性については大人と同様にわかっていません。
子どもの場合、注射の痛みが導入の大きな壁になります。どの生物学的製剤も、一般の予防接種のワクチンと比べると注射量が多く痛みが強いうえ、定期的に打たなければならないからです。1回の注射量が少なく、投与回数も少ないメポリズマブは導入しやすいとされます。どの生物学的製剤も対象は6歳以上、つまり小学生です。当初は痛いから嫌がっていても、「楽になった」「運動ができるようになった」などの効果を実感できると続けられるようです。
自己注射できる薬では、本人に代わって母親が打つケースが多いようです。ただ、思春期を迎えると「母親に打ってもらうのは恥ずかしい」などと考えることもあるので、一定の年齢を迎えたら本人が打つことも考慮するべきでしょう。
薬価は大人、子どもも変わりません。大人では経済的負担が大きいですが、重症ぜん息で18歳未満の患者さんが生物学的製剤を使う場合、小児慢性特定疾病医療費助成制度の対象になり、自己負担は大幅に軽減されます。
うで（上腕部）、お腹、太ももなどに注射します。
導入のタイミングは生物学的製剤の適応年齢の6歳、あるいは12歳になるのを待って使うことが多いようです。一方、いつまで使えばよいかは大人と同様、わかっておらず、3、4年使ってみて中断し、症状が悪くなれば再開するなど主治医と相談しながら決めることになります。子どもの場合、小学校の入学、卒業、中学校の入学、卒業、受験など多くのイベントがあります。この時期に症状が悪化しないよう、例えば、中学1年の夏にやめてみるなども、一つの方法といえるでしょう。
好酸球は白血球の1種で、血液中にある白血球の1～3％を占める。ぜん息患者の気道では、好酸球が増殖し活性化する。これにより気道に炎症が起こり過敏になる。気道の好酸球を確認するには組織生検が必要とされるため、代わりに血液中の好酸球数を調べる。気道に好酸球による炎症があると、吐いた息（呼気）に含まれる一酸化窒素の濃度が上がることが多い。このため、血液検査や呼気検査は、ぜん息のタイプや、今後の経過を知るために重要。
免疫に関係する物質の1種で、アレルギーの原因物質のアレルゲンが体内に入ってくると増える。気管支や鼻粘膜などにあるマスト細胞とくっつきアレルゲンと結合すると、ヒスタミンなどのアレルギーを引き起こす炎症物質がマスト細胞から放出される。ダニやスギ花粉などに対応してつくられたIgEを特異的IgEといい、体内の特異的IgE抗体を合わせた総量を総IgEという。
ぜん息や白血病、潰瘍性大腸炎などの小児慢性特定疾病にかかっている児童などについて、家庭の負担軽減のため医療費や入院時の食費の自己負担分の一部を助成する制度。18歳までが対象だが、継続が認められた場合は20歳になる前日まで延長可。1カ月ごとの自己負担上限額は、児童の病状や保護者の所得などで分かれている。申請の手続きは小児科で行うことが多く、18歳未満で呼吸器内科にかかっている場合は、この制度について主治医に確認した方がよい。
医療機関や薬局の窓口で1カ月に支払った額の合計が一定額を超えた場合、超えた額が支給される制度。1カ月の自己負担額の上限は、年齢、収入などで細かく分かれている。詳しくは厚生労働省のホームページで確認したり、加入している健康保険の窓口で相談をする。
1994年東京大学医学部医学科卒業。96年東京大学物療内科を経て、2003年帝京大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー学、16年から現職。日本アレルギー学会気管支喘息ガイドライン専門部会作成委員。
3剤配合吸入薬の登場で、ぜん息の基本治療は向上しました。1日1回の吸入ですみます。ぜん息のため生活に何らかの支障がある人は、我慢せずに主治医に相談してください。また、ぜん息のタイプを問わず、すべての重症ぜん息の患者さんに生物学的製剤が使えるようになりました。これにより、重症患者さんの治療目標として、治療をしていれば症状や増悪がない「臨床的寛解」をめざせるようになりました。これまでより高いレベルで普通の人と同じ生活をめざせるようになったのです。臨床的寛解には、白内障、骨粗鬆症、糖尿病などが増えるリスクがある経口ステロイドをやめることも含まれています。経口ステロイドをできるだけ中止して、副作用のない幸せな未来につなげてほしいです。
1995年群馬大学医学部卒業。奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科助教、群馬大学大学院医学系研究科小児学分野准教授などを経て、2021年から現職。
経口ステロイドは明らかに身長の伸びを抑えますし、吸入ステロイドでもわずかに鈍ります。これに比べると、生物学的製剤の副作用は少ないといえます。運動誘発ぜん息が起きるのは中学生以降が多いですし、「私はぜん息だからやめておこう」と考えるようになるのも思春期以降でしょう。こういうことにならないよう早めに生物学的製剤を使い、小学生のうちにぜん息のコントロールを十分にしておくことの意義は大きいです。子どもたちには未来があり、いろいろな選択肢があります。ぜん息でそれをせばめてはなりません。保護者の方は、中学生を万全の状態で迎えられるよう、生物学的製剤の使用について担当医と相談してはいかがでしょうか。