医療最前線

ぜん息は空気の通り道の気道が、炎症を起こして狭くなる病気です。１９９０年代以降、この炎症を抑える「吸入ステロイド薬」が治療の中心になり、入院や死亡する患者さんは徐々に減りました。しかし、これ以前、ぜん息は原因が解明されておらず、発作が起きると呼吸ができなくなる恐ろしい病気でした。当時は発作止めの薬「β２刺激薬」を発作が起きた時だけに使うことが主流。症状は抑えることができても、本当の原因である炎症をとることはできなかったのです。そのため、小児では発作により学校へ通えない児童のためにぜん息病棟があり、乾布摩擦やぜん息体操などという鍛錬療法や運動療法も行われていました。

２０００年頃からは、気道の炎症や収縮を抑える飲み薬「ロイコトリエン受容体拮抗薬」や「長時間作用性β２刺激薬」が登場し、さらにぜん息をコントロールしやすくなりました。２００７年には、吸入ステロイド薬と長時間作用性β２刺激薬を合わせた配合剤もできました。２０１０年代には一通りの薬がそろい、患者さん自身が医師と相談しながら、症状をコントロールできるようになったのです。
現在、治療に使われる薬は、症状がなくても毎日使用し、ぜん息の原因である気道の炎症を抑える「長期管理薬」と、発作が起きた時に気管支を速やかに広げ呼吸を楽にする「発作治療薬」の２種に大きく分けられます。これらの薬を適切に使えば、ぜん息患者の８割は、ぜん息をコントロールできると言われています。

しかし、残りの２割はコントロールが不十分です。このなかには、薬を正しく使えていない患者さんや、自己管理に問題のある患者さんも含まれます。例えば、吸入ステロイドを正しい方法で吸入していなかったり、毎日使う長期管理薬を症状がないからといって中断していたりするケースがあります。また、ぜん息の症状を悪化させるダニやカビなどのアレルゲンを避ける工夫をしていなかったり、合併症の管理が不十分であったりするケースもあります。
これらの改善でコントロールできる患者さんもいますが、薬を正しく使い、自己管理もしっかり行っているのにコントロールできない患者さんも１割ほどいます。これらの患者さんが生物学的製剤の適応になると考えられています。

重症ぜん息患者さんの治療法として近年、注目を集めているのが生物学的製剤です。高用量のステロイド薬や複数の薬剤を使うなど高いレベルの治療を施しても、症状が安定しない患者さんが対象の薬となります。
一般的な医薬品は化学的に合成された物質をもとにつくられますが、生物学的製剤は最先端のバイオテクノロジー技術によって、生物がつくるタンパク質などの物質を利用してつくられます。これまでに、リウマチや皮膚疾患、一部のがんの治療薬などに使われるようになっています。
ぜん息治療では２００９年３月に初めて、オマリズマブ（商品名：ゾレア®）が成人の重症ぜん息の患者さんの治療に使えるようになり、現在では成人で４種、小児では３種（年齢により異なる）が認められています。
生物学的製剤はアレルギー反応の進行を抑えて、ぜん息の症状を全般的に抑える効果があります。アレルギーを引き起こす原因物質を分子レベルで狙い撃ちにする、つまり治療の標的となる分子が明確に決まっているため、分子標的薬とも呼ばれます。

ぜん息は、「アレルギー性」「好酸球性」「好中球性」などいくつかのタイプ（フェノタイプ^※１＝表現型と呼ばれます）に分類されています。これらのタイプは、ぜん息の炎症が起きるメカニズムの違いによるもので、数多くの物質が複雑に関与しています。生物学的製剤は、多くの物質のうち、ある特定の物質の働きだけを阻害して炎症を抑えます。このように作用する薬は抗体医薬と呼ばれ、「〇〇マブ」という名がついているのが特徴といえます。
オマリズマブに続き、２０１６年６月にメポリズマブ（商品名：ヌーカラ®）、２０１８年４月にベンラリズマブ（商品名：ファセンラ®）、２０１９年３月にデュピルマブ（商品名：デュピクセント®）が登場し、現在は４種の薬が使えるようになりました。ぜん息の症状全般を抑える効果は同じですが、どのように抑えるかの仕組みをみると、それぞれ作用する物質が違っています。

生物学的製剤の対象は重症ぜん息の患者さんです。ただ、薬の効くメカニズムが違うので、薬ごとに対象となる患者さんも異なります。対象でない患者さんが使っても効果が得られにくいので、事前の検査で適応があるのかないのかを、きちんと確認することが必要です。また、年齢による使用制限もあります。
これまでのぜん息治療薬は長期管理薬も発作治療薬も飲み薬か吸入薬でしたが、生物学的製剤は注射薬です。投与間隔は２～８週間ごとで薬により異なります。注射する場所は、上腕部、腹部、太ももなどで、主治医や看護師と相談して決めることが多いです。皮下注射なので筋肉注射ほどの痛みはないようです。
どの薬を使うかは、ぜん息のタイプを見極めたうえで決めることが基本です。ただ、全ての薬に適応がある患者さんも１／４くらいいますので、どう使い分けるかが課題として残っています。デュピルマブは医師の判断により患者さんが自分で打つ「自己注射」も可能ですが、その他の薬は通院しての注射となり、投与間隔も違います。患者さんにとって便利なことも治療を続けていくうえで大切です。どの薬にするかは、合併症、安全性、価格なども含め、患者さんと医師が相談して、総合的に判断することになります。

生物学的製剤はいずれも、１回の注射に伴う薬価が数万円から数十万円と極めて高額です。患者さんの負担を減らす制度には、確定申告を行うと所得税の控除が受けられる医療費控除、医療機関や薬局の窓口で１カ月に支払った額が一定額を超えた場合、超えた額を加入している医療保険が支払う高額療養費制度、あるいは住んでいる自治体による補助などがあります。これらの制度を活用すると、自己負担額を減らすことができます。年齢や収入によって細かく分けられているので、詳しくは医療機関の窓口、加入している健康保険の医療保険者などで相談することをお勧めします。

４種の生物学的製剤は体の免疫系に作用するため、当初は感染症にかかりやすくなることなどが心配されていました。しかし、これまでに重い副作用の報告はありません。臨床試験で最も多くみられた副作用は、注射を打った部位が痛む、赤くなる、腫れる、かゆくなるなどの注射部位反応と頭痛です。薬によるアレルギー反応は少ないとされていますが、患者さん側の注意点としては、初めての注射から３回目くらいまでは、注射後しばらくの間は病院にいて、様子をみた方がよいでしょう。頭痛、発熱などいつもと違う体調の変化があれば、必ず担当医に相談してください。
いずれの薬も長期間使用を続ける薬ですが、使われ始めてからの期間が短いため、長期的な安全性は詳しくはわかっていません。

対象は高用量のステロイド薬や複数の薬剤を使うなど重症患者さんの治療をしっかり行っても、症状が安定しない子どもで、この点は成人と変わりありません。ただ、成人の場合、ぜん息のタイプにより使う薬剤を選択することができますが、子どもでは使える生物学的製剤が限られているので、どの薬を使うかは症状よりも年齢が優先されるのが現状といえます。
投与方法も成人と同じ注射で、これまでの薬は継続するという点は変わりありません。オマリズマブは体重や血清中総IｇＥ濃度によって、１回の投与量や投与間隔が異なります。メポリズマブは成人と同じ１回１００㎎を４週間ごとに投与、デュピルマブも成人と同じ初回に６００㎎、その後は２週間ごとに１回３００㎎を投与します。
副作用については、注射した場所が痛いという子どもはいますが、成人と同じで大きな副作用は報告されていません。また、成人と同様に使われ始めてからの期間が短いため、長期的な安全性についての報告はまだ十分ではありません。
薬価は成人、小児で変わりません。重症ぜん息で生物学的製剤を使う場合、小児慢性特定疾患の対象になるため、医療費助成が18歳まで受けられます（継続の場合は20歳まで）。

※１：フェノタイプ

医学・生物学の専門用語で、観察できる特徴のことを指し、「表現型」とも呼ばれます。ぜん息の場合、「アレルギー性」や「非アレルギー性」、「好酸球性」や「好中球性」など、原因や症状などによって、いくつかのタイプに分類されています。ぜん息を分類することで、患者さん一人一人に最も適切な層別化医療を実施したり、将来の予防につながると考えられています。

※２：マスト細胞

気管支や鼻粘膜、皮膚など外界と接する組織にあり、外敵から生体を守る免疫細胞の一つです。一方、免疫反応が強く働き過ぎて体に障害がでるアレルギー反応にもかかわっています。アレルゲンが侵入すると作られるIgE抗体は、血液中を流れてマスト細胞にくっつきます。再びアレルゲンが侵入すると、マスト細胞とくっついたIgE抗体が反応し、マスト細胞はヒスタミンなどのアレルギーを引き起こす物質を放出します。

※３：サイトカイン

細胞から分泌される低分子のたんぱく質で、特定の細胞に働きかけ、免疫、抗腫瘍、抗ウイルスなどの作用を持っています。白血球が分泌し免疫系の調節にかかわるインターロイキンは30種以上、ウイルスや細胞の増殖を抑制するインターフェロン類があり、今でも新たな発見が続いています。

※４：呼気一酸化窒素検査

吐いた息の中に含まれる一酸化窒素（NO）の量を測り、気道の炎症の状態を数値で示す検査です。検査用の機械に直接、息を吹き込んで測定します。気道に好酸球性炎症があると上昇するため、ぜん息のタイプを知る手がかりとなり、診断や治療につながります。